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| Research progress of brain natriuretic peptide in heart failure |
| SHEN Yan1 GAO Ruimin1 KANG Lingling1 XU Jianfeng2 YUE Hua2 ZHANG Shoujun3 |
1.Department of Cardiology, Branch Hospital of Tangshan Worker's Hospital, Hebei Province, Tangshan 063000, China;
2.Department of Cardiology, Yanshan Hospital of Qian'an, Hebei Province, Qian'an 063000, China;
3.Department of Respiratory Medicine, the Third Hospital of Tangshan, Hebei Province, Tangshan 063000, China |
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Abstract Brain natriuretic peptide (BNP) is a peptide hormone that is synthesized mainly in heart. When the heart wall pressure increases, the secretion of BNP gets increasing, thus the levels of BNP and severity of heart failure are closely related. Recently, as an important biomarker of heart failure, BNP shows amount of applications in the diagnosis, treatment, disease evaluation, treatment, prognosis and drug evaluation of heart failure. This paper summarizes the progress of BNP in the research of heart failure, and discusses the clinical significance of BNP in order to improve the insight of BNP in the treatment of heart failure.
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1 心力衰竭的特点、目前的诊疗现状
心力衰竭是多种心脏疾患病程终末期的一种表现，是一种进展性慢性病，难以根治，且预后较差，但是该疾病可以预防，尽早发现和干预是改善其预后的有效方法[2]。目前中华医学会心血管病学分会在对心衰进展阶段的划分时，就体现了重在预防的思想：将心衰划分为前心衰、前临床心衰、临床心衰以及难治性终末期心衰。心衰尤其是慢性心衰的治疗思路也有了大的转变，即单纯地从改善心脏前后负荷状态转变为改善心脏的生理功能。在具体治疗措施上，由单纯的扩血管、利尿、强心策略调整为内分泌系统调节结合非药物治疗，最终的目的是延缓心肌重构。在预防诊断方面，主要采用超声心动图、多普勒超声、心电图、实验室常规检查配合生物标志物，如BNP和心脏肌钙蛋白等手段。有诸多文献报道BNP在上述方面具有较好的潜力，下面分别进行讨论。
2 BNP及其生理作用
BNP是主要由心室壁细胞合成并分泌的一种具有较高特异性、能够反映心室功能改变的一种肽类激素。该激素能形成由108个氨基酸组成的脑钠肽前体（proBNP）。proBNP能被蛋白酶水解成氨基酸77～108段和1~76段，1～76段氨基酸则被称为N-末端B脑钠肽原（NT-proBNP）。由于NT-proBNP和BNP是等分子生成，且其生物半衰期显著长于BNP，临床上及科学研究中更多地通过测定NT-proBNP的水平，间接反映BNP在机体内的含量[3-4]。
BNP具有多种生物学功能。首先，其具有舒张血管的作用。无论对动脉还是静脉，均具有较好的舒张作用，改善心脏前后负荷。其次，可以拮抗内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖，改善心脏内异常压力引起的左心室重构。第三，能够对抗肾素-血管紧张素（RAAS）系统活性，抑制收缩血管物质的产生，调节电解质平衡。因此，其自身在心力衰竭的治疗方面具有良好的潜力[3]。
3 BNP在心力衰竭诊断方面的应用
以往人们将心脏超声心动图/多普勒超声作为心力衰竭诊断的“金标准”。但在心力衰竭的早期，如若能够通过血液分析获得疑似患者的诊断信息，患者和医院的负担将会大大减轻。中华医学会心血管病学分会在诊断指南中建议测定BNP含量为疑似心衰患者提供鉴别和诊断。当BNP＜35 ng/L，NT-proBNP＜125 ng/L时不支持慢性心衰的诊断。BNP的2个月绝对值与BNP增加（2个月间隔）的比较可用于预测NIC心力衰竭稳定型门诊患者的心脏事件[5]。血浆NT-proBNP水平能较好地反映老年慢性心力衰竭患者的心功能状态，LVEF与NT-proBNP结合应用不仅能更好地反映患者的心功能状态，同时也有助于射血分数正常的心力衰竭（HFNEF）的诊断[6]。例如尹耕等[7]在探讨BNP、肌酸磷酸激酶（CPK）与超声心动图联合应用治疗肌炎相关慢性心力衰竭的应用价值时发现，BNP是具有慢性心力衰竭的多发性肌炎（PM）的良好标志物，与LVEF和NYHA等级良好相关。此外，它在诊断PM中的慢性心力衰竭时也具有提示作用。但是在肥胖症、慢性肾衰、心肺疾病、肝硬化患者中，BNP的含量升高不能作为心力衰竭独立的检测工具[8]，联合诊断可以进一步增强BNP在心力衰竭检测方面的可信度。
Du等[9]使用血清三碘甲状腺原氨酸（T3）联合BNP预测慢性心力衰竭的发生率，发现血浆BNP在慢性心力衰竭诊断中比T3敏感性更强。作者甚至认为在慢性心力衰竭的预后指标中T3比BNP更有意义。联合应用BNP、CPK和超声心动图也可以评价PM患者心肌病变所致慢性心力衰竭。上述联合诊断的方法，增强了BNP在心力衰竭诊断方面的应用范围。
4 BNP在心力衰竭病情评估方面的作用
尽管高血清利尿钠肽早已与死亡率预测相关，但通常在急性心力衰竭条件下进行测试，分析期短。Berin等[10]发现慢性收缩期心力衰竭患者初始血清NT-proBNP较高的患者死亡率较高，其认为血清NT-proBNP检测是评估患者长期死亡率最强的预测指标。这一结果可能较好地为临床医生在评估疾病预后的风险方面做出相应的提示。近年来，陆续有新的报道NT-proBNP水平在慢性心力衰竭中显著升高，并与慢性心力衰竭的严重程度密切相关[11]，进一步BNP的血清浓度检测可用作评估心力衰竭的严重程度[12]。BNP用于心衰的评估较为简便易行，可考虑使用。但是需要进一步评估BNP在何种程度的心衰情况下能够比较客观明确地揭示病情。另外，NT-proBNP水平的升高可能会提示医生增大患者药物的处方剂量，由此而引起较高的医疗费用及由药物剂量提高引起的不良反应。因此降低NT-proBNP水平还可以在降低心力衰竭患者的住院费用方面产生净收益，并提高患者的耐受水平和减少并发症的发生[13]。
5 BNP在心力衰竭治疗方面的作用
在心力衰竭疾病过程中，BNP的产生是机体对心脏结构功能改变的一种适应方式。外源性给予BNP及其类似物，可增强其功能。2001年FDA批准上市的萘西立肽（重组人BNP，rh-BNP）即可用于心力衰竭的治疗，其主要药理作用是扩张动脉、静脉，降低心脏前后负荷，同时还具有排钠利尿、抑制RAAS以及交感神经系统的作用。近来也有研究报道其具有其他的药理作用机制，例如rh-BNP可改善血液动力学和心室重构，减少心肌纤维化，可能通过下调CYP11B2转录，减少心肌醛固酮合成[14]。虽然诊疗指南推荐奈西立肽主要用于急性失代偿性的心衰，但是rh-BNP治疗慢性心力衰竭急性失代偿重症患者效果显著，可明显改善患者的心衰症状。rhBNP间歇给药的治疗方案也值得临床推广[15]。每日2次SQBNP治疗可改善12周随访期间心脏对心室体积扩张的反应[16]。
为了比较rh-BNP和市售其他药物的临床疗效，诸多学者分别对rh-BNP和常规抗心衰的药物进行了对比。Huang等[17]发现相比硝普钠而言，rh-BNP能明显改善慢性心力衰竭急性期患者心室收缩功能，拮抗神经内分泌激素的过度激活，可安全、有效地用于老年慢性心力衰竭患者急性期的治疗。与正性肌力药多巴酚丁胺相比，多巴酚丁胺治疗组持续性室性心动过速和阵发性室性心动过速的发生比例更高。硝酸甘油治疗后患者肺动脉楔压下降时间与rh-BNP相比出现明显延迟。上述研究表明，相对于常规的市售抗心衰药物rh-BNP具有较好的疗效。
6 BNP在心力衰竭预后方面的作用
慢性心力衰竭患者血浆BNP水平随着心功能的恶化而升高，可作为预测流程的重要指标，并评估慢性心力衰竭预后[18]。由于BNP的水平与心室壁压力呈正相关，BNP的水平越高，预后则越差。邵健智等[19]通过随访高龄慢性心力衰竭患者，在1年的研究时间内，发现Nt-proBNP组的心血管事件基线水平明显高于非心血管事件组，死亡人群的NT-proBNP水平整体也更高，说明NT-proBNP是预测高龄慢性心力衰竭患者1年内发生心血管事件的良好指标。Dini等[20]发现心房颤动和血浆NT-proBNP的存在是影响死亡率的唯一独立预测因子，因此NT-proBNP是心房颤动患者全因死亡率最重要的独立预测因子。增加辅助因子的检测可以增强单独BNP用于指征心力衰竭的预后的说服力。这些结果表明，结合BNP可能为心力衰竭患者提供重要的风险指标[21]。
7 BNP在评价药物疗效方面的应用
近年来，越来越多的研究将BNP纳入心力衰竭治疗效果的评价指标。已上市药物缬沙坦与谷氨酰胺组合可增强心脏功能，同样这也可能与BNP和NT-proBNP的表达降低有关[22]。市售的其他药物也可以借助BNP评价药物对心力衰竭的疗效。BNP也能够参与心脏功能的评价，Malfatto等[23]通过经胸电生物阻抗（TEB）将BNP水平与非侵入性血液动力学监测结合用于预测舒张功能的价值。这种方法可用作舒张功能障碍的筛选评估，并可用于不能用超声心动图评估时的异常中枢血液动力学状态的评价。
8 前景和展望
心衰患者BNP水平的测定目前还存在一定的不足之处。有学者发现在运动测试期间检查BNP和NT-proBNP变化的时间过程可能会影响对这些心力衰竭患者作出正确的诊断[24]。BNP的结果有可能由于仪器本身或者样本原因造成的检测结果偏离。例如采集时间、黄疸、溶血以及血脂偏高均对仪器的响应值可能具有一定的影响[25]。通过BNP评价心力衰竭的疗效存在一个突出的问题即是疾病判断的终点选择，是以BNP水平为评价终点还是以死亡率为评价终点？若以死亡率为评价终点，BNP水平引导的心力衰竭治疗发病率和死亡率无明显改善[26-27]。然而，BNP引导治疗的临床治疗结果明显优于未经BNP引导治疗的患者。
部分临床研究存在一定的矛盾之处，有报道他汀类药物对心衰的疗效结果为中性[28]。但有报道慢性心力衰竭患者在常规治疗的同时辅以辛伐他汀，可以显著降低血浆中BNP水平，并改善心功能[29]。中药治疗也存在一定的争议，由于中药的成分复杂，且文献报道多以患者NT-proBNP水平为研究终点，对疾病是否具有确切改善还有待商榷。如生脉饮、复方生脉注射液以及其他的一些中药复方均报道具有抗心力衰竭的作用[30]。但这些中药如若要获得临床医生的认可，还需要更令人信服的以死亡率为主要研究终点的研究数据。
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