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| Expression difference of TILs in Luminal B and Her-2 positive (HR positive) breast cancers and their relationship with prognosis |
| MA Xiaoming1 LIU Bin2▲#br# |
1.Graduate School, Xuzhou Medical University, Jiangsu Province, Xuzhou 223001, China;
2.Department of Oncology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Jiangsu Province, Xuzhou 221006, China |
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Abstract Objective To investigate the expression differences of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in LuminalB type and human epidermal growth factor receptor 2 (Her-2) positive (hormone receptor [HR] positive) breast cancers and their relationship with prognosis. Methods Specimens from 59 cases of LuminalB type and 46 cases of Her-2 positive (HR positive) type breast cancer patients who were diagnosed and received surgical treatment of breast cancer in the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from January 2015 to February 2016 were collected, and the clinical data were retrospectively analyzed. The infiltration levels of TILs in patients with two types of breast cancer, including Luminal B type and Her-2 positive (HR positive) were compared, and the relationship between TILs and the prognosis of patients with two types of breast cancer was analyzed. Results The infiltration level of TILs in patients with Her-2 positive (HR positive) breast cancer was lower than that of LuminalB (P ＜ 0.05). LuminalB and Her-2 positive (HR positive) breast cancer recurrence groups had higher tumor staging rates from T3 to T4, and the proportion of low/moderate infiltration of TILs were higher than those in the non-recurring group (P ＜ 0.05). The 5-year recurrence of LuminalB and Her-2 positive (HR-positive) breast cancers was correlated with tumor stage and the degree of TILs infiltration by contingency correlation analysis (P ＜ 0.05). The recurrence curves of LuminalB and Her-2 positive (HR positive) breast cancer patients with low/moderate infiltration degree of TILs were compared with high infiltration patients, and the difference was statistically significant (P ＜ 0.05). Conclusion The level of TILs infiltration in patients with Luminal B breast cancer is higher than that in patients with Her-2 positive (HR positive), and the degree of TILs infiltration in patients with two types of breast cancer has a certain correlation with the prognosis.
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乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，随着对乳腺癌的深入研究，其分类已从形态学进入分子分型的阶段，并用于指导临床治疗[1-3]。但目前现有的分子分型等方法尚无法完全概括不同类型乳腺癌的的预后特征、临床治疗反应性，亟需寻求更多的预后、疗效预测指标，以用于指导个体化治疗[4]。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）为存在于肿瘤癌巢内、间质中的以淋巴细胞为主的异质性淋巴细胞群体，不同类型乳腺癌肿瘤组织中TILs水平存在较大差异[5]。乳腺癌组织内TILs比例与乳腺癌患者的预后相关[6]。目前临床对于TILs与乳腺癌关系研究均集中于三阴型、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）阳性[激素受体（hormone receptor，HR）阴性]两种分子分型的乳腺癌患者[7-8]，对于LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型两型研究较少。本研究重点探究LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者原发灶TILs的浸润程度及其与预后关系，旨为这两型治疗方案的选择提供思路。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2015年1月至2016年2月徐州医科大学附属医院确诊并接受乳腺癌手术治疗的59例LuminalB型和46例Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者标本，并对所有研究对象的临床资料进行回顾性分析。本研究经我院医学伦理委员会批准同意（批号：AF-35/06.1）。
1.1.1 纳入标准 ①经病理学诊断为LuminalB型或Her-2阳性（HR阳性）型[9]；②女性；③年龄＞18岁；④术后配合治疗及检查；⑤临床资料完整。
1.1.2 排除标准 ①合并其他恶性肿瘤；②双侧乳腺癌；③术前接受放疗、化疗及内分泌等有关治疗；④心肝肾等重要脏器功能障碍；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥合并精神疾病或认知功能障碍；⑦合并免疫系统或血液系统疾病；⑧中途退出或失访者。
1.2 TILs测定方法
所收集的乳腺癌标本均用福尔马林固定，经常规石蜡包埋制成蜡块，切片后采用苏木精-伊红染色方法对乳腺癌组织进行染色，光学显微镜（型号：BTM-23R，上海巴拓仪器有限公司）下评估TILs浸润水平。判定标准TILs的判定标准[10]：TILs的浸润水平＜10%为无浸润或低浸润，10%～39%为中等浸润，＞39%为高浸润；并依据浸润程度分为TILs低/中等浸润、TILs高浸润。
1.3 预后随访
随访5年，采用电话、门诊等方式对LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者进行随访，随访截至2021年10月31日，统计患者复发情况；并依据患者术后是否复发分为复发组和未复发组。
1.4 资料收集
收集影响LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者预后的临床资料，主要包括年龄、体重指数（body mass index，BMI）、肿瘤大小、肿瘤分期、是否发生淋巴结转移、雌激素受体（estrogen receptor，ER）表达、孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达、是否绝经、Ki67表达及TILs浸润程度。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料例数和百分比，比较采用χ2检验。两计数资料相关性采用列联相关性分析。绘制Kaplan-Meier复发曲线。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）乳腺癌患者TILs的浸润水平
LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者TILs的浸润水平分别为（39.74±4.85）%、（35.21±4.06）%，Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者TILs的浸润水平低于LuminalB型（t = 5.093，P ＜ 0.001）。
2.2 TILs与LuminalB型乳腺癌患者预后的关系
LuminalB型乳腺癌复发组肿瘤分期为T3~T4期占比、TILs低/中等浸润占比均高于未复发组（P ＜ 0.05）；经列联相关性分析，LuminalB型乳腺癌复发情况与肿瘤分期、TILs浸润程度存在关联；TILs浸润程度为低/中等浸润的LuminalB型乳腺癌患者与高浸润患者复发曲线比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。见表1、图1。
2.3 TILs与Her-2阳性（HR阳性）乳腺癌患者预后差异分析
Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌复发组肿瘤分期为T3~T4期占比、TILs低/中等浸润占比高于未复发组（P ＜ 0.05）；经列联相关性分析，Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌复发情况与肿瘤分期、TILs浸润程度具有相关性；TILs浸润程度为低/中等浸润的Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者与高浸润患者复发曲线比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。见表2、图2。
3 讨论
乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，不同乳腺肿瘤对治疗的反应及预后具有很大的差别[11]。2019年中国临床肿瘤学会乳腺癌指南对原来的LuminalB型分型进一步调整，分为LuminalB型和Her-2阳性（HR阳性）型，但对两型治疗方案未提出明确改变，而临床大量数据显示原来LuminalB型预后差异明显[12-14]。本研究通过对TILs浸润程度在LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型表达程度及与预后关系的关系进行分析，对协助判断患者预后、制订治疗方案等提供一定的理论指导。
本研究结果显示，LuminalB型和Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者TILs的浸润水平存在一定的差异。既往有研究表明[15-17]，TILs的浸润水平在不同类型乳腺癌肿瘤组中存在较大差异，其水平与HR表达、淋巴结受累等因素有关。肿瘤发生后，机体可产生针对肿瘤抗原的适应性免疫应答，Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者TILs的浸润水平低于LuminalB型，可能是与LuminalB型乳腺癌患者乳腺癌细胞具有较强的免疫原性，可较大程度地激活机体的免疫反应有关。正常情况下，人体免疫系统与免疫细胞维持着一定的动态平衡，若平衡被打破，可导致肿瘤的发生发展，并可在一定程度上影响治疗效果及预后[18-19]。TILs为肿瘤微环境中多种免疫细胞的统称，可反映机体的抗肿瘤反应能力[20-22]。截至随访结束，LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者未复发率分别为84.75%、60.87%；经列联相关性分析，LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌5年复发情况与肿瘤分期、TILs浸润程度具有相关性。TILs浸润程度为低/中等浸润的LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者未复发率分别为72.73%、46.43%；TILs浸润程度为高浸润的LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型乳腺癌患者未复发率分别为91.89%、83.33%；LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）型两种分型乳腺癌患者TILs浸润程度均与预后具有一定的相关性。高TILs浸润可能更有利于从激发肿瘤免疫机制的治疗中获益，推测高TILs浸润对肿瘤抗原的免疫应答较高，并可通过更好地从术后治疗中获益，近而可降低乳腺癌患者的复发率[23-28]。
综上所述，LuminalB型乳腺癌患者TILs浸润水平高于Her-2阳性（HR阳性）患者，且两种分型乳腺癌患者TILs浸润程度均与预后具有一定的相关性；临床中通过对LuminalB型、Her-2阳性（HR阳性）两种分型乳腺癌患者TILs浸润水平进行检测，有利于评估患者预后情况。
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