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| Research progress on the mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharide in treating depression |
| SHI Yuni1 HAN Yuanshan2 ZOU Manshu1 |
1.Center of Innovation and Applied Research, Hunan University of Chinese Medicine, Hunan Province, Changsha 410208, China;
2.Scientific Research Section, the First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Hunan Province, Changsha 410007, China
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Abstract Traditional Chinese medicine polysaccharide has anti-inflammatory, antioxidant and immunomodulatory activities, and its advantages lie in low toxicity and side effects, high safety, and diverse functions. Polysaccharide can inhibit the progression of depression through inflammatory response pathway, neurotransmitter pathway, HPA axis, signal transduction pathway, and other pathways. This paper also summarizes and analyzes the existing problems of traditional Chinese medicine polysaccharide and the next research focus, in order to provide scientific basis and new ideas for the research and development of the target and mechanism of depression treatment and the effective components of traditional Chinese medicine polysaccharide.
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[1] Kendler KS. The Phenomenology of Major Depression and the Representativeness and Nature of DSM Criteria [J]. Am J Psychiatry，2016，173（8）：771-780.
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[12] Chen F，Huang G. Preparation and immunological activity of polysaccharides and their derivatives [J]. Int J Biol Macromol，2018，112：211-216.
[13] Rao MR，Warrier DU，Gaikwad SR，et al. Phosphorylation of psyllium seed polysaccharide and its characterization [J]. Int J Biol Macromo，2016，85：317-326.
抑郁症又称抑郁障碍，是一种反复发作的破坏性精神疾病，在世界范围内高度流行[1]，其发病率逐年上升，已被确认为仅次于癌症的第二大健康杀手[2]。临床症状常表现为持久性的情绪低落、意志活动下降、兴趣衰退、精力减退等，难以与周围接触交流[3-4]。当前，临床常用的抗抑郁西药具有局限性，仅能改善患者症状而无法阻断病情发展过程，且存在有效率低、副作用较大、起效慢、停药易复发等问题，因此，近年来中药抗抑郁研究备受关注。中药有多环节、多途径、多靶点等特色与优势。单味中药和中药复方虽然对抑郁症有显著疗效，但对中药治疗抑郁症药效物质基础和作用机制的研究却很有限，这严重妨碍了抗抑郁中药的发展和临床应用[5-6]。目前对于中药有效部位的研究多以小分子化合物为主，对于多糖类成分的活性研究很少，但事实上多糖正是众多中药中的一种有效部位。多糖是一类具有免疫调节、抗氧化、抗炎、抗应激等多种生物活性的大分子化合物[7]，特别的是，多糖也已被证实具有抗抑郁作用。鉴于中药多糖副作用少、毒性低等特点，在抑郁症的治疗中有很大的应用潜力[8]。
1 多糖抗抑郁活性的构效关系
作为生物大分子，多糖的结构非常复杂，其抗抑郁活性和增强免疫的能力密不可分。香菇多糖和裂褶多糖的主链均由半乳糖和葡萄糖组成。这两类多糖兼具抗抑郁活性和增强免疫反应的能力[9-10]。主链上糖苷键种类对多糖生物活性亦有显著影响[11]。香菇多糖主链葡聚糖通过β-1，3-糖苷键相连时有良好的免疫调节作用。而组成淀粉的葡聚糖主链为α-1，4-糖苷键，无明显生物活性[12]。支链上取代度及取代位置影响多糖生物活性。研究显示，包含直链的、无过长支链的水溶性葡聚糖具有增强免疫的功能[13]。多糖特定的空间结构也是影响其生物活性的关键。具三股螺旋空间构象的多糖在抗抑郁活性及增强免疫等方面均比呈现屈状螺旋的多糖有更高的作用，呈现皱纹型带状或者可拉伸带状构象的多糖一般活性较差，甚至没有活性[14-15]。综上所述，多糖在结构上异构体糖元的连接次序，取代基位置及主链柔韧性与螺旋构象之间的复杂结构随意变化都能使多糖活性发生变化。
2 多糖治疗抑郁症的作用机制
2.1 抑制炎症反应
神经炎症反应在介导抑郁症的过程中起着至关重要的作用，以中枢神经系统促炎性细胞因子水平升高与星形胶质细胞、小胶质细胞异常活化为主要表现。神经炎症既可以被诱发导致脑内病变，也可以被调控修复脑内损伤。
因此，抑制神经症性反应对预防抑郁症有重要意义。丁继红等[16]通过慢性应激不可预知刺激抑郁模型，探讨了刺五加多糖对抑郁行为的作用及机制，发现给予多糖后，白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子水平显著降低。周鸿铭等[17]的研究结果显示，茯苓多糖通过抑制炎症因子IL-1β的水平，调节α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体的功能而产生抗抑郁作用，证实了茯苓多糖的抗感染和神经保护作用。以上的实验结果均提示多糖具有抗感染作用，推测其机制可能与氧化应激的通路相关。灵芝多糖是一种抗肿瘤和免疫调节剂，其可以影响小胶质细胞的形态、迁移和吞噬行为，进而起到神经保护作用[18]。Li等[19]研究也证实了灵芝多糖在调节神经免疫系统方面的作用，认为其具有较大的临床潜力。灵芝多糖可以缓解抑郁模型小鼠的症状，抑制小胶质细胞激活，促进星形胶质细胞增殖。同时下调小鼠海马区的促炎性细胞因子IL-1β和TNF-α的表达，上调抗感染细胞因子IL-10和脑源性神经营养因子的表达。多糖对神经炎症的抑制作用有关研究中也有核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-likereceptorprotein 3，NLRP3）炎症通路参与，NLRP炎症小体激活后会间接促进炎症因子释放，采用多糖调节相关的mRNA与蛋白的表达，可以抑制炎症因子的产生，进而达到抗抑郁的目的[20]。
2.2 调节神经递质水平
关于抑郁症发病机制研究的假设，“神经递质学说”中认为单胺类神经递质的合成、释放、代谢异常或对受体敏感性降低，都会导致抑郁症的发生。去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptam- ine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）的含量与抑郁症紧密相关[21]。丁超等[22]采用LC-MS/MS检测小鼠海马组织中DA、5-HT等神经递质的含量。研究发现，抑郁状态的小鼠体内神经质含量较正常小鼠低。高剂量的多糖可以提高抑郁模型小鼠血液中DA和5-HT的含量。张武霞等[23]从3种具有抗抑郁作用的中药（石菖蒲、白芍和茯苓）中分别提取中药多糖，并通过动物实验证实了3种多糖均具有抗抑郁作用。探索其抗抑郁作用的机制，发现与抑制5-HT的再摄取及显著的抗氧化能力有关。此外，黄精多糖和玉郎伞多糖也被证明具有抗抑郁的作用[24-26]。通过提高慢性不可预知应激模型小鼠脑内5-HT、NE、DA的水平，改善海马区突触和细胞的损伤，从而缓解抑郁样行为。因此，多糖可以通过提高抑郁模型动物体内单胺神经递质水平，发挥抗抑郁作用。
多糖还可通过调节氨基酸类神经递质发挥抗抑郁作用。兴奋性谷氨酸及抑制性γ-氨基丁酸是众多氨基酸类神经递质中的两种，γ-氨基丁酸含量升高会伴随神经毒性，兴奋性谷基酸能刺激神经组织，引起胞内Ca2+浓度上升，引起神经元死亡，进而加重抑郁[27-28]。相关研究表示，抑郁症患者内侧前额叶皮质谷氨酸水平相较于正常人偏低，服用相关抗抑郁药物后，谷氨酸含量升高[29]。陈可琢等[20]发现茯苓酸性多糖具有显著抗抑郁作用，其作用机制可能与调节神经递质有关。
茯苓酸性多糖在改善大鼠的抑郁样行为的同时，还能增加海马神经元细胞数目，及下调谷氨酸水平，从而提高脑内5-HT、DA、NE的含量。
2.3 抑制下丘脑-垂体-肾上腺（thehypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴亢进
HPA轴参与应激调节，是神经内分泌系统的重要组成部分，与压力和刺激密切相关[30-31]。应激反应时，HPA轴亢进，促肾上皮质腺激素释放激素增多，并刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（adreno cortico tropic hormone，ACTH），肾上腺皮质释放的皮质酮的正常的合成、释放、降解的平衡被打破，导致了海马区神经元损害[32-33]。HPA轴在负反馈回路中，抑制皮质醇向下丘脑和垂体发送的反馈信号，以此来减少促肾上皮质腺激素释放激素和ACTH的产生，进而降低自身分泌的含量来调节应激反应[34]。刘佳蕾等[35]探讨了百合多糖和黄芪多糖联合给药是否具有协同抗抑郁作用。实验结果显示，百合多糖和黄芪多糖均具有抗抑郁作用，且联合给药组的药效优于单一多糖组。其抗抑郁机制与抑制HPA轴的活性相关，多糖可以降低血浆中ACTH和CORT的含量，缓解海马神经元细胞损伤。申丰铭[36]从HPA轴功能障碍方面研究黄精多糖对抑郁样行为的保护作用及相关机制。实验结果证明，黄精多糖可以缓解脂多糖诱导神经炎症引发的抑郁模型和经典的慢性不可预期温和应激抑郁模型小鼠的抑郁样行为，改善海马的5-HT水平，抑制HPA轴的过度激活。
2.4 调控信号转导通路
黄芪多糖可以抑制炎症相关抑郁模型大鼠海马组织中，核因子活化B细胞κ轻链增强子（nuclear factor κ light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶信号通路的活性，发挥抗抑郁作用[37]。王煜等[38]构建慢性不可预见温和刺激大鼠抑郁模型，证实黄芪多糖对大鼠海马NF-κB信号转导通路也具有抑制作用，而减轻大鼠的抑郁样行为。黄芪多糖能减轻卒中后抑郁模型大鼠的抑郁样行为，其机制与提高过氧化物酶体增殖物激活受体-γ活性以抑制NF-κB信号通路相关[39]。在该实验中，多糖可以上调海马CA1区NF-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ基因和蛋白的表达。
王佳[40]采用高架十字迷宫、社会干扰测试和强迫游泳一系列行为学实验，结果显示，人参多糖有明显抗抑郁活性。其抗抑郁作用主要通过调控细胞外信号调控激酶和糖原合成酶激酶-3β信号传递途径来实现，提高神经元可塑性和细胞回弹，从而逆转神经细胞的死亡。楚胜[41]发现枸杞多糖能改善创伤后应激障碍模型大鼠的抑郁样行为，其抗抑郁作用与下调前额叶皮质N-甲基-D-门冬氨酸受体亚单位2B-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ信号通路有关。
3 总结与展望
天然植物中的多糖成分是开发现代药物和保健品的潜在资源[42]。中药多糖具有抗氧化、抗肿瘤、增强免疫及对慢性病的调节作用等[43]。精神类疾病作为中医药的优势学科和特色病种，为抑郁症的深入研究提供了基础[44]。黄芪、人参、灵芝等补益类中药的多糖提取物不仅可补益身体，增强机体免疫功能，并具有抗炎、抗抑郁活性，对抑郁模型大、小鼠抑郁样行为都有改善作用。研究多糖的抗抑郁活性，开发更多更好的天然抗抑郁药物具有重要的现实意义。
虽然多糖的研究已经取得了很大的进展，但仍然存在一些问题。例如，提取分离难度大、结构不便于分析、作用机制不明、使基础研究及临床应用受到限制[45-46]。因此，提高多糖提取、分离和纯化技术，构建统一的质量控制标准，阐明多糖结构和功能之间的关系，明确多糖机体代谢过程与相应的作用机制，探讨多糖的最佳给药剂量及给药途径将有助于发挥中药多糖对精神疾病更大疗效。现有研究多局限于动物实验而人体临床试验比较少见，致使多糖在抑郁症中的关键作用机制仍未明确，且中药多糖不良反应也较小、疗效显著等优点，所以利用多糖治疗抑郁症还有更为广阔的空间。
今后中药多糖在抗抑郁方面的主要发展方向：①进行多糖的构效关系和活性分子结构的转化研究，研制出化学结构明确、高效的多糖衍生物；②从整体，细胞和分子水平，探讨每类多糖的特性，针对不同发病机制合理选择和使用中药多糖，从而提高治疗有效性；③开展递送多糖新载体的研究，为制备靶向、长效的新型抑郁症靶向治疗制剂开辟新途径。同时，在强化基础研究的同时也应开展药物开发和临床研究来发现治疗抑郁症的新靶点。随着神经科学、基因组学等学科的进展及对抑郁症发病机制的深入研究，抑郁症防治必将有新的进展。
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