我国肝癌防治诸多挑战仍待破解

文图/《中国医药导报》主 笔   潘 锋

　　由中国抗癌协会肝癌专业委员会主办的“第十九届全国肝癌学术会议”于2023年11月17日至19日在兰州举行。多位国内肝癌领域知名专家围绕肝癌基础和临床研究，从肝癌外科治疗、多学科治疗等角度，分享了肝癌防治新理论、新技术、新方法。与会专家强调，我国初诊的肝癌患者70%～80%都已是中晚期，治疗效果不佳，肝癌防治仍面临诸多挑战。早诊早治、抗术后复发转移是提高肝癌患者总体生存的关键。

液体活检提高肝癌筛查效率

　　复旦大学附属中山医院副院长、复旦大学肝癌研究所常务副所长周俭教授首先介绍说，中国年新发肝癌约占全球的50%，肝癌居中国癌症发病率第五位，死亡率第2位。我国临床初诊的患者70%～80%已是肝癌中晚期，仅20%～30%可手术治疗，但术后60%～70%会出现复发转移，肝癌高度的异质性导致药物治疗效果不佳。来自复旦大学肝癌研究所的研究数据（手术日期1958—2020年）显示，5年存活患者数为9 365例，其中小肝癌占71.4%，10年存活患者数为3 368例，其中小肝癌占71.1%。14 996例小肝癌术后5年生存率为72.4%，10 080例大肝癌术后5年生存率仅为44.1%。周俭教授指出，传统的肝癌诊断技术仍存在诸多不足，如医学影像学检查灵敏度较差且受限于肿瘤体积，传统肝癌标志物甲胎蛋白（alpha- fetoprotein，AFP）检测灵敏度和特异度较低，30%～40%的肝癌的AFP为阴性，11%～58%的慢性肝病患者AFP阳性，此外肝穿刺活检存在肿瘤种植、出血等风险且无法动态监测。目前临床肝癌诊治的难点是缺乏有效的早诊手段，手术切除率低，缺乏有效的预警方法以及缺乏有效的药敏靶标。

         周俭教授介绍说，肿瘤相关血浆miRNA源于肿瘤及其微环境，可多次检测、动态观察，无创。其团队采用血浆miRNA开展液体活检研究，筛选和验证了血浆7个肝癌相关miRNA的Panel并得到多中心、大样本验证，诊断效能优于AFP，灵敏度达到81.8%，特异度为83.5%。2011年11月21日《临床肿瘤学杂志》（J Clin Onocl）在线发表这一成果并在同期配发评述，国际同行认为该miRNA模型能准确鉴别肝癌、健康人、慢性乙肝和肝硬化患者，有望成为首选的肝癌筛查方法。以该研究为基础研发了首个获得国家药品监督管理局认证的具有自主知识产权的miRNA-7肝癌分子诊断试剂盒，试剂盒联合磁共振成像诊断极早期肝癌（直径＜2厘米）的灵敏度较传统标志物提高约30%，目前已在全国超过500家医院得到推广应用。此外，肝癌分子诊断试剂盒还可用于肝癌全流程管理，包括人群体检和肝癌早筛的肿瘤一级预防，肝癌高危人群筛查和早诊的肿瘤二级预防，以及肝癌患者的诊断和复发转移监测的肿瘤三级预防。

周俭教授说，为推动人群肝癌筛查的普及，团队还进一步研发了基于液体活检的早诊方案。通过大样本靶向测序和ctDNA甲基化测序，建立了肝癌患者ctDNA突变谱和ctDNA甲基化谱；开发了基于PCR方法的ctDNA甲基化诊断模型，在早期肝癌（CNLC Ⅰ期）中显示出了优异的诊断效能，灵敏度达到82.1%，特异度达到90.5%。该检测模型平台在保证诊断性能的前提下大幅度降低了检测成本，有利于推进普及全社会人群肝癌筛查。

降低术后复发是重要研究方向

         周俭教授说，肝移植是治疗肝癌的最有效方法之一，总体5年生存率超过50%，肝移植的优势体现在为外科学、肿瘤学不可切除的肝癌患者获得了根治性机会，同时根除了肝癌的产生土壤，减少了复发，广泛清除了可能受侵犯的区域，更符合无瘤原则，肝功能改善可以耐受后续的辅助治疗，但如何扩大供肝的来源是实施肝移植的关键。目前，中山医院已成功实施肝移植3 000多例，创新了多项肝移植技术，如国际首例“废弃肝+亲属肝”双供肝肝移植术，国际首例成人-儿童废弃肝肝移植术，亚洲首例成人肝心联合移植等，达到国际先进水平。

　　中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉教授指出，肝癌术后复发转移危险因素多且复杂，包括多发肿瘤、大肿瘤、肝硬化等，术后高复发率问题严重影响患者的预后，降低肝癌术后复发率是提高肝癌整体疗效的重要研究方向。针对肝癌肝移植术后复发转移难题其团队持续开展了近20年的研究。2006年提出了肝癌肝移植适应证的“复旦标准”，复旦标准显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围，患者生存率、无瘤生存率与米兰标准无显著差异，更符合中国国情，被写入原卫生部《中国肝移植手册》并在全国得到推广。2008年发现Capn4是导致肝癌肝移植术后复发转移的重要蛋白，这一发现被国际同行评价为，“Capn4对识别肝癌肝移植术后复发转移高危人群至关重要，可作为肝癌转移复发分子标志物及治疗靶点。”2009年提出了肝癌肝移植术抗复发转移的“雷帕霉素+索拉非尼”新方案，同年发现凋亡抑制蛋白XIAP是促进肝癌肝移植术后复发转移的关键因素。2021年探索了PD-1单抗治疗肝癌肝移植术后复发，截至2021年9月已入组12例。2022年开始探索仑伐替尼预防超米兰标准肝癌肝移植术后复发。

　　周俭教授说，肝癌术后复发转移风险高，显著影响患者长期生存。通过分析复旦大学附属中山医院7 349例（2010—2015年）根治性切除肝癌患者资料发现，54.4%患者在术后5年内发生复发转移且生存率显著下降，但目前尚缺乏有效的可预警术后复发转移的生物标志物。周俭教授介绍，循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）由肿瘤直接释放入血，其预测复发转移的敏感性和特异性优于常规生物标志物，是预测肿瘤复发转移的新型标志物。CTC具有干细胞特性，300个CTC即可成瘤，CTC是肝癌复发转移的“种子”细胞，有研究提示术前CTC≥2个，术后复发风险增加一倍以上。相比传统肿瘤标志物AFP等，CTC在肝癌肝移植术后复发前更为提前出现阳性，有助于更早、更有效地预测肝癌术后的复发移植。此外，在临床应用方面术前CTC高者预示术后复发风险高，需要扩大手术切缘+预防性介入治疗，术后CTC较影像学平均提前半年预警肝癌复发转移。复旦大学附属中山医院团队自主研发的全自动CTC分选检测技术平台——ChimeraX系统，肝癌CTC检出率达到79%，该系统临床应用后一方面弥补了40%肝癌AFP检测不提示阳性的不足，另一方面极大地提高了早期和极早期肝癌的检出率。

血管介入治疗占据重要地位

　　中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长陈敏山教授介绍说，肝癌血管介入治疗包括肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC），TACE在晚期肝癌的局部治疗中一直是主流，近年来国内开展了多项TACE作为肝癌术后辅助治疗的研究，据不完全统计我国大约有80%的肝胆外科都会采用术后TACE等介入技术，而以FOLFOX化疗方案为主的HAIC近年来也开始备受关注。陈敏山教授认为，术后TACE并不能预防术后复发，仅能对肝内潜在的复发起到早期发现和早期治疗的作用，只在具有术后复发高危因素的患者中才可能有效果。TACE应在术后一个月左右开展，术后辅助TACE以一次为宜。随着磁共振影像学技术的发展和应用的普及，极大地减少了肝癌术后残留病灶的可能，如果不做术后TACE，待发现肝内新的病灶后可根据肿瘤及患者的实际情况结合射频消融、靶向治疗等多种治疗方法进行多学科综合治疗。肝癌术后辅助治疗的目的是清除微转移灶，TACE尽管能灭活肿瘤，但大多数肿瘤并不缩小，对子瘤的效果也不佳，较难清除微转移灶。HAIC灭活肿瘤更多，大多能缩小肿瘤，对子瘤有效果，能够清除微转移灶，中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授的一项研究发现，术前行HAIC，病理发现手术标本中微转移灶明显减少。

　　陈敏山教授表示，TACE的优势在于得到了国内外指南的推荐，被广泛认可；临床应用超过30年，积累了丰富的经验；对于不是巨大的肿瘤效果确切；栓塞的方式方法多，效果持久，对富血管型肝癌疗效较好。相对于TACE，HAIC的最佳适用情况包括适合于转化治疗的患者，有癌栓以及门静脉主干和下腔静脉癌栓需要联合药物治疗等，HAIC对直径超过7厘米的巨大肝癌的效果明显优于常规TACE。

         陈敏山教授说，HAIC是一种全新的肝癌治疗方法，HAIC是指经肿瘤供血动脉灌注化疗，使药物直接作用于肿瘤组织内来提高局部药物浓度，达到治疗肿瘤的手段。HAIC使肿瘤缩小后再行手术，HAIC在肝癌转化治疗中达到了前所未有的疗效。有研究发现HAIC相对于传统的TACE能够更多更快地缩小肿瘤，更有利于转化治疗，HAIC联合系统药物治疗或栓塞治疗的效果明显提高。与TACE相比HAIC治疗的优点主要体现在：一是转化率高，HAIC近期客观有效率可达到60%～70%，较多病例获得肿瘤缩小后得到转化切除；二是粘连少，转化后手术没有TACE可能导致的胆囊炎症、坏死和组织粘连；三是出血少，没有TACE的广泛的侧支循环形成，手术出血不会增多；四是对巨大肝癌特别是10厘米以上伴癌栓的肝癌疗效相对较好；五是对肝功能影响不大，不良反应发生率低。

         陈敏山教授介绍说，2022年中山大学肿瘤防治中心郭荣平、李少华团队对合并微血管侵犯的肝癌切除术后患者辅助性使用FOLFOX-HAIC的多中心、Ⅲ期研究发表在Journal of Clinical Oncology上。该研究纳入了315例受试者，治疗组接受术后FOLFOX-HAIC治疗，对照组不接受辅助治疗；结果显示治疗组中位无病生存期为20.3个月，而对照组为10.0个月；治疗组1、2、3年OS率分别为93.8%、86.4%、80.4%，而对照组分别为92.0%、86.0%、74.9%；治疗组的复发率为40.1%，对照组为55.7%；大多数不良事件为0 ～ 1级，在两组中均无与治疗相关的死亡。该研究提示，对合并微血管侵犯的肝癌术后患者实施辅助性FOLFOX-HAIC治疗可有效减少术后复发，延长术后患者的无病生存期且具有可观的安全性。FOLFOX-HAIC方案的优势是缩瘤，后续还需跟进手术、消融、靶向治疗、免疫药物治疗等，HAIC发展的趋势是联合靶向与免疫治疗，联合栓塞和其他药物。

建立肝癌多学科团队诊疗模式

　　陈敏山教授说，目前肝癌治疗涉及多学科多种方法。外科有肝脏移植、肝切除术（腹腔镜切除）；局部治疗有射频、微波、激光、纳米、放疗、粒子植入等；其他方法还有血管介入、栓塞化疗、灌注化疗等，药物治疗有化疗、靶向治疗、免疫治疗和中药治疗等。肝癌治疗涉及多个学科，包括肝胆外科（外科、普外）、移植科、放射科（影像科）、介入科、超声科、肿瘤（内、外）科、消化内科、化疗科、放疗科、传染（病院）科、生物治疗科、中医科等。

　　陈敏山教授指出，分科体制使肝癌综合治疗难以有序开展，以治疗手段分科的体制造成患者分散就医，容易用单一的方法反复治疗，因此需要联合起来建立肝癌多学科团队诊疗模式（multi-disciplinary treatment，MDT）对患者实施综合治疗。中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士很早就提出应根据患者的机体情况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，有计划合理应用现有的治疗手段，以最大限度地提高治愈率、提高生存质量，这是现阶段治疗肿瘤的最好方案。

　　陈敏山教授认为，各种治疗方法的疗效接近（射频与切除、介入与切除、介入与药物），由于中国肝癌患者晚期较多，病情更加复杂，能够手术切除的比例少，术后复发转移问题仍难以解决，这就要求肝癌MDT要合理选择治疗方案，合理联合，避免过度治疗。中山大学肿瘤防治中心的经验是在医院层面确立了单病种、多学科、综合治疗的政策，制定了单病种制度，任命了各大癌种的首席专家，成立了包括肝癌在内的各大癌种的MDT团队，把单病种运行列入医疗质量管理中，已在临床实践中取得了很好的效果。得益于医学影像技术的发展以及术后随访理念的贯彻，肝癌患者术后的早期复发病变可以在定期随访中的影像检查中得以及时发现，使得患者可以在复发早期便可得到恰当的医疗。

肝癌精准防诊治面临的难题

　　樊嘉院士说，肝癌在20世纪60年代被称为“癌王”，诊断后患者生存时间仅3～5个月。我国每年新发肝癌病例占全球50%以上，肝癌发病率高、死亡率高、中晚期肝癌病灶直径最大可达20厘米，由于肝脏局部解剖复杂多变，手术难度大，肝癌难以早期发现，极易复发转移，这也造成了肝癌诊治目前仍有许多亟待解决的难题。这些难题包括肝癌早期诊断和复发预测，肝癌门静脉癌栓的机制及治疗，肝癌分子分型及干预新策略探索，肝癌肝脏移植后的复发转移等，解决这些难题需要在临床研究中不断探索新的治疗策略，以提高疗效和预后。

         樊嘉院士举例介绍说，合并门静脉癌栓的肝癌此前无有效治疗方法，常规手术切除率低、复发率高，非手术治疗禁忌证多或无效。中山医院的研究人员探索了肝癌门静脉癌栓形成机制，创新了肝癌门静脉癌栓外科综合治疗技术，使此类患者由不可治到部分可治。

　　樊嘉院士表示，肝癌精准防诊治的未来发展方向是：寻找预测（靶向、免疫治疗）药敏的各类标志物，探寻多组学肝癌分子分型与各种治疗的关系，联合用药（靶向、免疫治疗、局部治疗）值得探索，基因测序联合ctDNA等模型指导用药。精准外科是患者长期生存的基础，结合个体化多学科综合治疗是实现长期生存的关键，实现肝癌精准治疗的道路虽然漫长但前景光明。（封面图为复旦大学附属中山医院副院长、复旦大学肝癌研究所常务副所长周俭教授）