早期诊断与创新治疗是肺癌及共病患者尽早获益的关键

文图/《中国医药导报》主 笔   潘 锋

　　我国肺癌高发且死亡负担沉重，近年来肺癌新发及死亡人数均居我国恶性肿瘤之首。中国工程院院士、中国医学科学院/北京协和医院院校长王辰教授说，中国呼吸疾病健康负担较重，肺癌、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）的患病率、死亡率、疾病负担普遍高于全球平均水平。但呼吸疾病流行状况和疾病负担被长期低估，有研究指出未来30年间COPD和肺癌将使全球损失4.33万亿美元和3.88万亿美元。

　　为减少呼吸疾病负担，近年来，不断涌现的新型治疗方法给肺癌治疗带来了变革，成为可手术患者提高治愈率的重要武器，进一步提高和改善了晚期肺癌生存情况。

影像新技术助力肺癌精准早诊

　　南京大学医学院附属金陵医院呼吸内科主任、肺癌综合诊治中心主任宋勇教授在日前举办的“2023青岛呼吸产业大会暨第22届呼吸周”上说，最新癌症调查数据显示，2020年我国肺癌新发病例82万人，死亡病例71万人，其中晚期病例占75%，5年生存率仅为19.7%。肺癌患者确诊时间长，且发现时往往已至晚期，因此早期诊断和不断变革创新治疗方法是肺癌患者尽早获益的关键。在肺癌早期诊断方面，《早期肺癌诊断中国专家共识（2023年版）》推荐使用定量CT分析与计算机辅助、人工智能辅助等方法评估肺结节的诊断。

　　宋勇教授介绍，对于疑似早期肺癌的肺结节的影像学辅助诊断可选择磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查。MRI中的常用序列弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是在传统的成像基础上衍生出来的一种技术，DWI-MRI功能成像技术在肺癌诊断方面的价值正逐渐得到重视，且因无放射线和核素的潜在辐射危险开始被临床接纳。DWI-MRI对于实质肺结节的筛查敏感度和特异度分别为70%和97%，随着后续诊断性能不断优化，敏感度和特异度可达93.5%和91.7%。PET-CT在肺结核等感染性肺病流行地区能力较低，其敏感度为89%，特异度为75%；在患有流行感染性肺部疾病地区，调整后特异度降低了16%。鉴于我国肺结核发病率较高，在应用PET-CT诊断肺癌时需要鉴别肺结核等感染性肉芽肿。定量CT可将病灶的常规CT影像特征进行量化，较常规CT提供的大多数的二分类定性分析或二维测量更加客观和精准。影像基因组学模型可较准确地评估病灶恶性风险，通过高通量数据分析还可构建出病理亚模型和基因水平的诊断模型，实现更加敏感更加精准的无创诊断。

　　宋勇教授表示，人工智能技术为肺癌早期诊断按下“快进键”。肺癌筛查会经常发现一些不能确定性质的肺结节，其中多数肺结节没有癌变。人工智能可减少假阳性标志物，并能更准确地区分良性结节和癌性结节，人工智能在检测偶发性肺结节、预测肺结节发展成为肺癌的风险以及鉴别惰性和侵袭性肺肿瘤等方面有着巨大的潜在应用价值。此外，液体活检、新型蛋白标志物、物联网数据中心等创新技术有望变革传统肺癌诊断模式。

新疗法为肺癌治疗带来变革

　　宋勇教授说，不断涌现的新型治疗方法给肺癌治疗带来了变革，联合治疗是大趋势。

         宋勇教授分别介绍道，早中期表皮生长因子受体突变（epidermal growth factor receptor mutation，EGFRm）阳性的非小细胞肺癌（non- small cell lung cancer，NSCLC）的术后辅助治疗模式日益清晰，术后表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）辅助治疗提高了患者对长期治疗的耐受性，降低了复发风险，特别是中枢神经系统的肿瘤转移风险。辅助靶向治疗探索延长了总生存（overall survival，OS），提高了治愈率。ADAURA研究作为全球首个评估EGFR抑制剂奥希替尼作为ⅠB~ⅢA期EGFR突变晚期非小细胞肺癌术后辅助的疗效探索，前期已达到无病生存期（disease free survival，PFS）的主要研究终点。2023年ASCO年会继续报道了该研究5年的OS随访结果，与安慰剂辅助治疗组比较，两组的5年OS率Ⅱ~ⅢA期分别为85%和73%，扩大到所有人群ⅠB~ⅢA期分别为88%和78%，差异均有统计学意义。这一具有里程碑意义研究在全球首次证明靶向药物对ⅠB~ⅢA期肺癌辅助治疗有OS获益，并被国内外指南推荐。此外，驱动基因阳性NSCLC的治疗步入精细化管理时代，新型TKI改写EGFR ex20ins突变NSCLC患者生存结局。MET 14外显子跳变是近年来受到重视的肺癌新型靶点之一，多中心、单臂、Ⅱ期研究显示，赛沃替尼治疗MET 14外显子跳变的NSCLC起效快，具有良好且持久的肿瘤缓解。

　　抗体药物偶联物（antibody- drug conjugate，ADC）药物成为抗癌药物发展领域“精准”与“强效”的完美结合。ADC是一类结合抗原-抗体特异性和小分子毒性杀伤作用的药物复合体，由特异性抗体、连接子和细胞毒性药物载荷组成。得益于靶点的选择性，ADC药物的治疗窗相较于传统化疗显著扩大，具有低毒高效的优势，而且新一代ADC药物的“旁观者效应”可以对邻近肿瘤细胞进行杀伤。

　　嵌合抗原受体T细胞疗法（chimeric antigen receptor T-cell therapy，CAR-T）探索了肺癌治疗的可能性。CAR-T细胞疗法通过基因工程改造让T细胞表达特异性识别肿瘤抗原的受体，从而更加精准高效地杀伤肿瘤细胞，在肺癌治疗方面癌胚抗原、EGFR、间皮素等靶点的CAR-T细胞疗法为肺癌患者提供了新希望。双特异性抗体技术研究显示，MEDI5752+化疗一线治疗非鳞状NSCLC，中位PFS在数值上远超过Pembro+化疗，为改善标准治疗提供了潜在选择，尤其是PD-L1＜1%的人群。肿瘤浸润淋巴细胞疗法（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）提供了一种新的肺癌免疫治疗思路。肺癌患者自己的免疫细胞作为细胞疗法，可能让部分对PD-1抑制剂没有反应的NSCLC患者获得持久的缓解，这项概念验证的临床试验结果显示，在16例接受治疗的患者中，11例患者在接受治疗1个月后出现肿瘤缩小，综合来肿瘤的大小缩小了35%，2例患者获得完全缓解，肿瘤完全消失并且缓解持续一年半以上。肿瘤电场治疗通过便携式、无创的医疗器械来实施，其原理是通过低强度、中频（200 kHz）交流电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受到影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。

共同危险因素导致肺癌合并慢阻肺

    四川大学华西医院院长李为民教授说，共病是指一个患者同时存在两个或两个以上的疾病，全球共病患病率约为33.1%，65岁以上共病患病率超过50%，我国45岁以上人群慢性病共病患病率达到42%，但目前共病的基础与临床研究相对较少。WHO发布的“全球健康评估”显示，COPD是2019年全球第三大死因，中国40岁以上COPD发病率为13.7%，COPD患病率高、疾病负担重。我国肺病发病率高、死亡率高、致残率高，但知晓率低、诊断率低、治疗率低。COPD筛查队列研究显示，年龄越大COPD患病率越高，我国COPD明显诊断不足，仅2.6%的患者前期得到确诊，肺癌是全球的“头号癌症杀手”，2022年全国癌症报告显示，我国肺癌年发病82.8万人，年死亡65.7万人，均居恶性肿瘤之首，我国68%的肺癌患者明确诊断时已是晚期，对于晚期肺癌患者来说，绝大部分已失去根治性手术机会。

　　李为民教授说，肺癌患者中COPD共病率高，荟萃分析显示，28.4%～39.8%的肺癌合并COPD。COPD是肺癌的重要危险因素之一，且这种相关性可能与吸烟无关，COPD已经成为肺癌患者非癌症死亡的第二大常见原因。COPD与肺癌具有共同的危险因素，首先是吸烟，吸烟是我国COPD高发病率的最主要的环境危险因素，也会显著增加肺癌的患病风险；第二是空气污染，以PM2.5为例，其浓度增加与COPD患病率增加、肺功能快速下降显著相关，也与肺癌死亡率增加显著相关。第三是职业性粉尘，无机粉尘（煤尘、二氧化硅、石棉等）或有机粉尘（纺织棉尘等）的暴露，过高浓度或长期暴露都可能增加COPD及肺癌的发病风险。COPD与肺癌有着共同的发病机制，包括氧化应激、慢性炎症和细胞衰老。此外，肺癌与COPD的遗传易感性存在重叠，表观遗传学研究发现DNA甲基化、miRNA等在肺癌和COPD的发病机制中发挥了重要作用。

“癌肺共治” 治疗慢阻肺合并肺癌

　　李为民教授介绍，影响肺癌5年生存的关键因素是诊断时的临床分期，早期肺癌可临床治愈，有研究提示小于1厘米的早期肺癌5年生存率达到92%，而晚期肺癌5年生存率仅为5.8%。COPD患者肺癌筛查研究提示低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）筛查可在早期发现肺癌，降低肺癌死亡率。对于轻中度COPD患者筛查组和肺癌死亡率显著低于未筛查对照组，因此，轻中度COPD患者进行积极的肺癌筛查是合理必要的。LDCT可发现能治愈的早期肺癌，降低肺癌死亡率，有研究提示对肺癌高危人群进行LDCT筛查可将降低20%的肺癌死亡率。合并COPD的肺癌患者OS、PFS更差，且随COPD严重程度增加，肺癌患者5年无复发生存率降低，因此对已经确诊肺癌的患者应尽早进行肺功能等相关检查，以明确是否合并COPD。

　　李为民教授强调，“癌肺共治”是COPD合并肺癌治疗的总策略，由于合并COPD的患者由于肺功能差、合并症复杂等情况，会导致肺癌无法接受最佳的抗癌治疗，与单纯的肿瘤治疗相比，联合规范治疗COPD可延长患者OS和PFS。“癌肺共治”应结合肺癌和COPD各自的进展情况和严重程度、患者个体情况以及干预措施三优先级，制定相应的治疗和管理策略。控制和治疗共病或并发症对于肺癌（lung cancer，LC）合并COPD（LC-COPD）患者非常重要，临床中任何时候都应该充分考虑两种疾病的治疗，“癌肺共治”有助打破两种肺病的恶性循环，最大可能实现临床获益，吸入治疗可改善LC-COPD的肺功能。

　　李为民教授介绍说，目前有多种LC-COPD治疗方法。一是化疗和放疗，LC-COPD患者的化疗应考虑肺癌临床分期、病理类型、身体功能状态（performance status，PS）评分和COPD状态，当COPD病情控制处于稳定期时可以选用含铂双药或去铂单药化疗。LC-COPD患者的放疗，由于部分LC-COPD患者因肺功能减退失去手术机会，可根据肿瘤位置、大小、临床分期等具体情况考虑适宜的放射综合治疗，在接受放疗时应高度重视与COPD相关的肺功能评估和监测。

　　二是靶向治疗。LC-COPD患者的靶向治疗应根据肺癌的不同分期、病理类型推荐基因检测，并根据检测结果优先靶向治疗。无论一线靶向治疗还是后线靶向治疗，当有多种药物可供选择时应尽可能选择肺毒性低的靶向药物。LC-COPD患者的抗血管生成治疗应充分考虑具体血管靶向药物的适应证和禁忌证，并根据肺癌具体病理分类和临床分期，联合血管靶向治疗同时密切监测不良反应。

　　三是免疫治疗。LC-COPD患者的免疫治疗应考虑肺癌临床分期、病理类型、PS评分和COPD状态。当COPD病情控制处于稳定期时，可行免疫单药或免疫联合治疗，同时密切监测免疫治疗相关不良反应。此外，LC-COPD患者的微创治疗可选择介入治疗，常用的治疗方案包括，射频消融术、微波消融术和冷冻消融术等。介入姑息治疗常用的治疗方案包括光动力治疗、CRYO等；经支气管镜肺减容术已成为肺减容术后的优选治疗方案。李为民教授最后强调，COPD合并肺癌是常见的呼吸共病，严重威胁人民生命健康；COPD与肺癌具有共同的危险因素和发病机制，应系统开展共病研究；COPD患者需要早期筛查肺癌，肺癌患者需要早期进行肺功能检查，LC-COPD应早期开展包括充分吸入治疗在内的“癌肺同治”。

液体活检更具优势

　　中国医学科学院肿瘤医院病理科应建明主任医师介绍说，组织检测具有高灵敏性和高特异性，是肿瘤分子分型诊断的“金标准”，但组织活检存在局限性，如组织活检收集、处理和分析的周转时间更长，组织数量有限，具有侵入性，疾病进展时再次活检并非总是可行等。液体活检技术具有便捷、低创伤性等优势，可以弥补组织活检的不足。液体活检技术主要检测血液中游离的循环的肿瘤细胞和肿瘤DNA片段、外泌体等，液体活检的应用包括早期筛查及鉴别诊断，监测NSCLS患者病情变化，预测预后，探索耐药机制。液体活检具有安全、便捷、重复性、低创伤性的优势，但液体活检的局限性在于循环肿瘤细胞DNA（circulating-tumor DNA，ctDNA）等在血液中含量较低，对检测技术的灵敏度要求较高，检测成本较高。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》推荐，当组织样本不可获得时可选择液体活检标本进行二代测序检测MET14外显子跳跃突变。

　　应建明介绍，TRACERx研究发现如果患者术后微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）阳性，则该患者的预后较术后MRD阴性的患者要更差，提示动态血浆ctDNA检测能够超前预判肿瘤复发，基于ctDNA的MRD检测可有效评估辅助治疗效果。有研究报告，术后MRD状态可独立预测患者复发风险，与MRD阴性患者相比，术后MRD阳性患者复发风险显著升高，多因素分析结果显示术后MRD状态是术后PFS的独立预测因素。

　　应建明展望了新技术在肺癌检测中的应用。大数据人工智能的发展极大地提高了肿瘤诊疗水平，人工智能与大数据技术提高了肺结节诊断敏感性，结合呼吸内科、胸外科、放射科及病理科等多学科专家团队，显著提高了肺结节以及早期肺癌的诊断效能；基于物联网医学平台可对无症状肺结节患者进行广泛筛查、精准诊断和科学管理，提高了偏远地区肺癌早期诊断水平。（封面图为四川大学华西医院院长李为民教授）