HPV疫苗接种是预防宫颈癌的有效措施

文图/《中国医药导报》  主 笔  潘 锋

　　宫颈癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，高危型人类乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持续感染是宫颈癌发生的必要条件，其中16、18型HPV感染导致了70%以上的宫颈癌发生。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任、肿瘤流行病学教研室主任赵方辉教授在题为“中国宫颈癌一级预防的历史、现状与未来”的报告中指出，HPV疫苗能够阻断高危型HPV的持续感染从而有效降低宫颈癌及其癌前病变的发生率，在适龄人群中推广HPV疫苗接种是宫颈癌一级预防的有效措施。

HPV感染是宫颈癌的主要病因

　　赵方辉教授首先介绍了宫颈癌的病因与自然史。人类寻找宫颈癌病因已有超过100年的历史，20世纪70年代，德国科学家Harald zur Hausen发现HPV是导致宫颈癌的“元凶”，此后国内外大量的流行病学研究均证实HPV是导致宫颈癌的病因。Harald zur Hausen因发现HPV是导致宫颈癌的罪魁祸首而荣获2008年诺贝尔生理学或医学奖，诺贝尔生理学或医学奖评委会在评价Harald zur Hausen这一获奖研究成果时认为，Harald zur Hausen的发现揭示了HPV感染的自然过程，使人类首次了解到了HPV诱导癌变的病毒机制，为开发预防性抗HPV疫苗奠定了基础。HPV的发现加速了宫颈癌一级预防、二级预防、三级预防的发展。

　　赵方辉教授介绍了中国宫颈癌的疾病负担。GLOBOCAN2020年报告显示，全球宫颈癌新发病例60.4万，死亡病例34.2万，中国约有11.7万宫颈癌新发病例和5.9万死亡病例，分别占全球发病和死亡总数的18.3%和17.6%。中国宫颈癌发病率与死亡率变化趋势研究显示，2017年中国20岁以上女性宫颈癌年龄标化发病率为16.15/10万，年龄标化死亡率为4.16/10万，全国20岁以上女性宫颈癌发病率和死亡率2003—2017年间呈现上升趋势，发病率在50岁年龄组达到高峰且发病年龄趋于年轻化。

　　赵方辉教授介绍说，中国宫颈癌病因研究表明，HPV感染阳性女性与HPV感染阴性的妇女比较，患宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）1、CIN2、CIN3及癌症的风险要高出几十倍甚至几百倍，人群的归因危险百分比高达95%以上，结果同国外研究一致，HPV感染同样是中国女性宫颈癌的主要病因。国内外研究发现，从女性宫颈正常、感染HPV到发展成为宫颈癌，经历了瘤样病变、癌前病变等阶段，这期间有很长的可以供临床医师来发现和进行二级预防的时间，但降低宫颈癌发病率和死亡的关键是如何做好一级预防即不感染HPV。

　　赵方辉教授说，宫颈癌一级预防主要是针对导致宫颈癌危险因素的预防。在未发现宫颈癌主要病因之前，一般认为高危性行为、感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）或由于其他原因导致的免疫缺陷以及吸烟等是增加罹患宫颈癌的风险因素。新中国成立后我国取缔了娼妓制度，成立了性病防治机构，建立健全了全国性病防治体系。1989年2月颁布了性病防治相关政策与管理办法，2006年中国签署了《世界卫生组织烟草控制框架公约》，逐步开启全国范围内控烟工作。我国开展了一系列针对高危性行为、感染HIV等危险因素的预防措施，包括开展性教育，推广使用避孕套，开展全国范围的性病防治等。赵方辉教授说，近20年来我国宫颈癌发病率和死亡率呈上升趋势，宫颈癌主要是因为HPV感染导致，宫颈癌一级预防主要是预防女性感染HPV，近10多年来国家加大了力度普及乳腺癌和宫颈癌“两癌”筛查，加强了宫颈癌的防治，强化了HPV疫苗接种覆盖率。作为一级预防措施，HPV疫苗的接种对预防宫颈癌将会起到非常大的作用，HPV疫苗接种越早进行越好。

HPV疫苗具有很好的保护效力

　　赵方辉教授介绍，HPV疫苗是通过刺激机体产生抗体而发挥预防作用。目前预防性HPV疫苗都是基于HPV病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）为抗原的疫苗，通过基因重组的方法表达HPV的L1结构蛋白，经过纯化，在一定条件下使其组装为VLPs，辅以佐剂制成。由于VLPs不含有病毒DNA，所以不具备感染性和致癌性，保障了疫苗的安全性。HPV疫苗接种后，刺激机体产生特异性中和抗体，抗体中和入侵的HPV病毒，阻止女性感染HPV。自2008年起，我国陆续有5种HPV疫苗获得上市许可，其中包括2款国产二价HPV疫苗和3款进口二价、四价、九价疫苗HPV疫苗。

　　赵方辉教授说，来自国外的大量研究数据显示，HPV疫苗对预防女性感染HPV具有很好的保护效力，同样，HPV疫苗在中国人群也有很好的保护效力。一项针对中国18～25岁ATP女性人群的临床试验结果显示，接种二价HPV疫苗（吸附），对HPV16/18型相关的CIN1+保护效力达到93.2%，对HPV16/18型相关的CIN2+保护效力达到87.3%。一项针对中国18～45岁女性人群的临床试验结果显示，接种二价HPV疫苗（大肠埃希菌），对HPV16/18型相关的高级别生殖器病变保护效力达到100%，对HPV16/18型6个月以上持续感染保护效力达到97.3%。一项20～45岁符合有效性方案（per-protocol effectiveness，PPE）的女性人群随访78个月的中国临床试验结果显示，接种四价HPV疫苗，对HPV16/18型相关的CIN1+保护效力高达100%，对HPV16/18型相关的CIN2+保护效力达到100%。一项针对16～26岁亚洲女性PPE人群的亚组研究结果显示，接种九价HPV疫苗，对HPV31/33/ 45/52/58型相关的CIN1+保护效力达到100%。该研究分析了来自韩国、日本等共20个研究中心的1 717名16～26岁东亚女性，评估了疫苗在16～26岁女性中预防HPV31/33/45/52/58型相关的持续感染和宫颈癌及其病变的保护效力。

中国全力支持全球消除宫颈癌战略

　　赵方辉教授介绍说，2018年5月世界卫生组织（World Health Organization，WHO）总干事发起全球消除宫颈癌战略，2018年9月，WHO日内瓦高级别会议商讨了全球消除宫颈癌事宜，并发表了敦促各国政府参与此行动的政治宣言。2020年5月，第73届世界卫生大会通过WHO消除宫颈癌全球战略草案。2020年11月7日，WHO发布《加速消除宫颈癌全球战略》，全球194个国家共同承诺消除宫颈癌。《加速消除宫颈癌全球战略》的愿景是，建立一个没有宫颈癌的世界，目标是将所有国家宫颈癌年发病率控制在4/10万以下，到2030年，90%的女孩在15岁之前接种HPV疫苗，70%的女性在35岁和45岁接受高质量的宫颈筛查，90%的癌前病变、癌症确诊患者接受治疗和管理。

　　赵方辉教授介绍，2023年初，国家卫生健康委员会同教育部、民政部、财政部等十个部门联合制定印发了《加速消除宫颈癌行动计划（2023—2030年）》（以下简称《行动计划》），旨在建立多部门联动的宫颈癌综合防控工作机制，加快推进我国宫颈癌消除进程，保护和促进广大妇女健康。《行动计划》的主要特点是：积极响应世界卫生组织“消除宫颈癌”倡议；强调多部门协作和社会参与；《积极推动》HPV疫苗接种；通过效果评估推动加速消除。《行动计划》提出到2025年，试点推广适龄女孩HPV疫苗接种服务，适龄妇女宫颈癌筛查率达到50%，宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%。到2030年持续推进适龄女孩HPV疫苗接种试点工作，适龄妇女宫颈癌筛查率达到70%，宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%。

　　国家卫生健康委员会在答复全国两会代表《关于加强宫颈癌预防意识，关注女性与女童健康的建议》时表示，目前，HPV疫苗在我国尚未被纳入国家免疫规划或医疗保险覆盖范围，按照自费自愿的原则接种。近年来，国家卫生健康委员会针对HPV疫苗的疑似预防接种异常反应等相关情况加强了监测，并要求各地切实加强HPV等非免疫规划疫苗使用管理，组织做好非免疫规划疫苗的采购、供应、配送和接种，做好相关科普知识的宣传。针对关于分步分期实施国产HPV疫苗的计划免疫，逐步提升适龄女性接种率这一建议，国家卫生健康委员会表示，免疫规划政策是根据《药品管理法》《疫苗管理法》和《传染病防治法》等法律法规制定实施的，目前我国HPV疫苗供应保障机制仍在探讨，且既往接种人数较少，该疫苗的有效性、不良反应和大规模人群免疫效果等相关数据仍然有待完善。下一步，国家卫生健康委员会将持续加强宫颈癌防治工作，指导各地结合实际提出具体防治目标和措施，继续监测HPV疫苗接种相关情况。在科学论证的基础上，对HPV疫苗接种纳入国家免疫规划进行统筹研究，逐步推广适龄人群HPV疫苗接种。

HPV疫苗接种覆盖率亟待提高

　　赵方辉教授介绍，截至2023年全球共有126个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划项目，另有3个国家部分纳入免疫规划。但HPV疫苗在中国尚未被纳入国家免疫规划，人群接种覆盖率低，在主要目标人群（9～14岁）女孩和低资源地区女性中的接种率更低，在我国无论是HPV疫苗接种还是宫颈癌筛查覆盖率都亟待提高。

　　赵方辉教授认为，目前来自HPV疫苗接种的严峻挑战是：疫苗资源短缺，难以满足全国大范围的覆盖接种；自费市场价格昂贵；疫苗2～3剂次的接种程序增加了接种挑战。而在预防措施方面只有在女性群体上形成了一定的覆盖率，才能真正起到降低宫颈癌发病和死亡的效果。在筛查层面上需要进一步加强，包括筛查技术的选择、医务人员服务能力以及筛查质量控制，以及后期对于筛查患者的随访和治疗等。在疫苗预防接种层面上HPV疫苗的覆盖率、可及性仍面临诸多挑战，以HPV疫苗可及性为例，可及性包括两个方面的内容：一是是否所有适龄女性都可以负担得起？有多少人能够自己支付疫苗的费用？二是可获得性，很多人可能想接种HPV疫苗，但由于疫苗供应短缺等而无法实现。

　　赵方辉教授介绍，其团队的一项调查研究发现，中国女性群体HPV感染有两个高峰，一个高峰是在15～24岁人群，此类人群可能刚刚有性生活；一个高峰是40岁以上成年女性人群，两个高峰是这两个年龄阶段。目前HPV疫苗接种意愿较为强烈的人群主要以成人女性为主，她们自身迫切需要降低宫颈癌的发病风险，对HPV疫苗接种也持更加积极踊跃的态度。这也使得大多数的HPV疫苗都接种给了成年女性，而小年龄女性群体的接种率则相对较低。我国小年龄女性群体接种疫苗多是以政府主导的形式开展，这也意味着后续需要通过加强多方协作来推动小年龄组女性HPV疫苗接种。此外，减少接种剂次对中国的影响非常大，中国人口众多，在资源有限的情况下，从接种三剂次减到接种二剂次将可以节省更多的成本。

中国消除宫颈癌的优化路径

　　赵方辉教授介绍，针对中国能否消除宫颈癌，其团队开展了中国消除宫颈癌的模型预测研究，该研究是在考虑了中国人口老龄化、开放化、城镇化等因素的基础上建立的一个动态模型，同时也考虑了中国疫苗研发的进步、产能的增加和费用的降低。研究人员认为，如果采纳中国消除宫颈癌的优化路径，我国有望在2047年实现消除宫颈癌的目标，城市预计在2046年实现消除目标，农村预计在2050年实现消除目标。优化路径强调从治疗为主向预防为主的转变，采纳优化路径需要我国在2021—2035年间扩大在宫颈癌预防方面的经济投入。研究显示，与维持现状不变相比，2036年及以后宫颈癌防治总费用将显著降低。维持现状不变宫颈癌治疗费用约占2/3，实施优化路径后宫颈癌治疗费用占比降至1/4。

　　研究人员开展了疫苗短缺情况下的中国HPV疫苗接种策略规划研究，该研究拟解决的科学问题是，在疫苗短缺的背景下如何加快推进中国HPV疫苗免疫规划接种的进程，采用何种接种策略才能实现有限疫苗资源的收益最大化，采纳WHO推荐的单剂次接种程序能否为中国带来额外的人群获益，当疫苗供应充足后，接种策略还应当做哪些方面的调整等。研究发现：一、在疫苗资源短缺，多剂次情景下，即必须遵从当前疫苗注册标签内用法，执行2剂次或3剂次接种程序时，对14岁女孩进行两剂次的常规接种是将HPV疫苗纳入免疫规划的最佳选择。与常规接种9～13岁范围内的其他年龄相比，接种14岁女孩在100年时间范围内可预防更多宫颈癌发病数，也将更早获得健康收益，保护效率更高，经济效益更好。二、在疫苗资源短缺，单剂次情景下，若中国采纳WHO推荐的单剂次接种程序，为14岁女孩仅常规接种单剂次HPV疫苗，被每年节省下来的1剂次疫苗分配给20岁女性进行单剂次的补充接种，是最有效率、获益最高的策略。这一策略的优势是，与同等疫苗资源水平下开展2剂次常规接种14岁女孩相比，进一步提高了保护效率和投入产出比，即每投入1美元可获得16～29美元的收益。可有助进一步加速中国宫颈癌发病率的下降进程，避免了更多的宫颈癌发病数，额外避免了45万～63万宫颈癌发病；同时节省成本，可额外节省51亿～88亿美金。

　　赵方辉教授说，近年来我国多地积极推动HPV疫苗接种，为贯彻落实《健康中国行动（2019—2030年）》，探索在健康城市建设中推进健康中国行动的有效工作模式，全国爱卫办、健康中国行动推进办等以宫颈癌防治为重点内容，于2021年9月17日在全国启动健康城市创新模式试点工作。2021年3月31日，在各地申报的基础上，全国爱卫办、健康中国行动推进办会同国家卫生健康委员会有关司局和单位，按照试点工作要求确定了北京石景山区、天津西青区等15个城市（区）作为首批试点工作城市。2020年8月，内蒙古鄂尔多斯市成为我国首个政府免费接种HPV疫苗的试点城市，接种对象13～18岁市户籍女性；河南新密市从2022年开始，为初一年级女生免费接种HPV疫苗。此后，HPV疫苗接种进一步拓展至非试点地区，如云南丽江市古城区从2022年4月开始，为区户籍年满14周岁女性免费接种HPV疫苗。赵方辉教授最后表示，自2006年HPV疫苗问世以来，其安全性和有效性已在多个国家和地区得到证实，作为一级预防措施HPV疫苗接种是预防宫颈癌的最有效手段。

（封面图为国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任、肿瘤流行病学教研室主任赵方辉教授）