精准切除脑胶质瘤和保护脑功能是神经外科的重要发展方向

——访北京天坛医院神经肿瘤外科四病区副主任王引言

文图/《中国医药导报》  主 笔  潘 锋

　　脑胶质瘤是中枢神经系统内最常见的恶性肿瘤，脑胶质瘤的治疗一直是神经外科临床治疗的重点和难点。首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤外科四病区副主任王引言副教授在接受采访时介绍说，目前脑胶质瘤的病因尚不十分清晰，我国成人弥漫性脑胶质瘤的发病率为每年5/10万～8/10万。由于肿瘤生长的特性，脑胶质瘤常与正常脑组织分界不清并且大多位于脑功能区，因此手术风险较高，需要兼顾好肿瘤切除及患者功能保护。近年来，随着医疗科技水平的进步，神经外科对脑胶质瘤有了更多的新的诊断技术和治疗手段，精准切除脑胶质瘤和保护脑功能使更多的患者获得了最佳的综合治疗效果。

脑胶质瘤症状表现多样

　　王引言首先介绍说，脑胶质瘤是中枢神经系统内最常见的恶性肿瘤，其起源尚不十分明确，一般认为是神经胶质细胞或前体细胞突变形成的肿瘤，在颅内生长，可推挤和破坏正常脑组织，引起相应的症状。不同细胞类型的成人弥漫性脑胶质瘤的发病率各不相同，其中以星形细胞瘤最多见。脑胶质瘤的发病年龄大多在21～50岁之间。目前脑胶质瘤的病因尚不清晰，可能与暴露于高剂量电离辐射、高外显率基因遗传突变、特定细菌或病毒感染、亚硝酸盐食品等可能相关。

　　王引言介绍，世界卫生组织按照肿瘤的恶性程度将脑胶质瘤分为1～4级，其中1、2级为低级别脑胶质瘤，3、4级为高级别脑胶质瘤，级别越高恶性程度越高。根据细胞种类不同可将成人弥漫性脑胶质瘤分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤等多种类型，不同种类的脑胶质瘤所对应的治疗效果和预后也不同。脑胶质瘤患者的症状主要有两个方面的表现：一是颅内压增高的症状，如呕吐、头痛、视力减退、复视等；二是脑组织被肿瘤压迫和破坏所产生的局部症状，造成神经功能的缺失。对于低级别胶质瘤患者，超过半数以癫痫发作为首发症状，根据肿瘤的位置不同，可伴有失语、运动障碍、视野障碍、认知障碍、记忆力减退等，其头痛、呕吐等颅内压增高的症状出现相对较晚。对于恶性程度最高的胶质母细胞瘤的最大特点在于生长迅速、病程短，颅内压增高的症状相对明显，可出现头痛、呕吐、语言障碍、视盘水肿、精神改变、偏瘫等，严重者可出现意识障碍。个别患者因肿瘤出血，可呈卒中样，表现为病情突然加重。

　　王引言介绍，脑胶质瘤的临床诊断主要依靠头部CT及MRI等影像学诊断。对于出现恶心、头痛、呕吐的患者，可以采用头部CT作为影像学筛选方法。但因图像不够清晰，不能作为诊断依据。如CT发现异常，建议立即行MRI检查。MRI成像提供身体软组织的清晰图像，对于胶质瘤的诊断和鉴别诊断十分重要。加用造影剂的增强MRI是脑胶质瘤患者术前诊断和术后定期复查的重要方法。采用立体定向活检或者开颅手术切除肿瘤后获取的标本，可对脑胶质瘤进行病理学诊断，确定病例类型和分子病理信息，是诊断的金标准。

手术精确切除更好保护功能区

　　王引言说，手术是脑胶质瘤的主要治疗方法。依据《脑胶质瘤诊疗指南（2022版）》脑胶质瘤的治疗需要神经外科、影像科、病理科、放疗科等多学科合作，针对肿瘤位置、大小等特点实施个性化的手术切除，根据病理学特点采用相应的后续辅助治疗方案，以此来尽可能延长患者的无进展生存时间和总生存时间，以使患者获得最佳的综合治疗效果。对于头部MRI影像学表现为低级别胶质瘤的患者，手术是最有效的治疗方式。选择合适的手术入路，在保留重要的功能结构的同时，尽可能地切除病灶。手术过程中切除顺序一般为先切除脑非功能区肿瘤，之后逐渐推进至大脑功能区附近。目前公认的安全切除范围应至少距离电刺激阳性区5 mm。对于脑MRI影像学表现为高级别胶质瘤的患者，手术的目的主要为降低肿瘤负荷，减轻由高颅压和压迫引起的症状，维持较好的生存状态，创造辅助放、化疗条件，尽可能延长生存期。手术过程中尽可能多地切除病变是影响患者预后的重要因素。但因高级别胶质瘤具有呈浸润性生长这一特性，术中将肿瘤完全切除常常比较困难，新型手术辅助技术例如神经导航、术中超声、术中MRI、肿瘤荧光显像等可帮助医生判断有无肿瘤残留，从而实现肿瘤最大范围安全切除。

　　王引言强调，在神经外科手术中对语言、运动等关键脑功能的保护对于患者生存预后非常重要，更好地定位胶质瘤和功能区的关系，从而更精准地为患者做个体化的手术切除是目前临床研究热点和难点。胶质瘤手术精准切除主要靠术前和术中两方面的定位。术前主要是功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）定位、影像引导下经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）运动区定位等技术。术中定位，一是应用术前的影像在神经导航作用下导入术中，医生在术中判断其功能区；二是术中电刺激，就是用电生理刺激方法精确判断大脑皮层上的功能分布和皮层下的纤维束，来帮助医生确定手术切除的范围。这个范围指既能够手术切除肿瘤，又能够保护患者运动功能或者语言功能的最佳切除范围。

　　王引言介绍说，术前定位主要的影像创新技术有两个：一个是ZOOMit-BOLD技术，该技术原来在前列腺肿瘤上应用，现在被团队应用到神经外科领域。研究表明，该功能磁共振技术可以通过术前精确扫描和降噪，精确显示胶质瘤和功能区关系，比传统功能磁共振的精度提高了8倍。另一个是我们和哈佛大学刘河生教授等医工团队合作发表在国际神经病学顶级期刊《神经病学年鉴》上的肿瘤内关键功能网络解析技术，该技术利用脑网络特点解析瘤内残留的功能网络，通过这一技术能够在术前精确计算患者的功能网络，从而把肿瘤内的脑网络解析出来。这一技术的精度在毫米级，和磁共振扫描的最小精度一致；它可以以三维全景的方式展示给临床医生，该肿瘤内到底有没有功能，从而制订个体化的手术方案。经过术中电刺激验证，其准确性很高。

　　王引言解释道，此前，大部分专家的经验是有些肿瘤手术切除，即使沿着传统磁共振显示的肿瘤异常区域切除，患者仍有可能出现偏瘫等，这是因为有些胶质瘤内部仍然具有脑功能，可能是弥漫侵袭性的。根据脑肿瘤内关键功能网络解析技术可以将胶质瘤分为两类，一类是全切除且不会引起患者的功能损伤；另一类是如果按照磁共振T2或者FLAIR的影像学全切除会影响患者的功能损伤，这时建议术中应尽量采用其他方案以利于保护患者功能，尤其针对低级别胶质瘤患者。王引言说，术后放疗和化疗是脑胶质瘤重要治疗手段，可显著延长患者的生存期，临床主要根据脑胶质瘤的级别、病理类型、肿瘤部分和切除程度等因素来制订放疗和化疗方案。

分子分型指导脑胶质瘤手术

　　王引言说，分子生物学的发展极大地提升了学界对弥漫性脑胶质瘤的理解，国内外研究发现，IDH和1p19q是胶质瘤分子分型的关键遗传学指标。2021年世界卫生组织发布了第五版中枢神经系统肿瘤分类指南（WHO CNS5），该指南在前一版基础上进一步强调了分子标志物在脑胶质瘤诊断中的价值。IDH突变和1p19q联合缺失是少突胶质细胞瘤的诊断依据。IDH野生型是原发性胶质母细胞瘤（WHO 4级）的重要诊断依据，IDH突变的WHO 4级胶质瘤被重新定义为IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）。新的肿瘤分型对患者的个体化诊治有重要参考意义。

　　王引言指出，大脑手术中的一个十分棘手的制约因素就是病变可能会累及到各种功能区，因此关于肿瘤切除程度是近年来全球神经外科的热点之一。此前多只是考虑功能区一个因素，一直认为功能保护是唯一重要的方面，尤其对于低级别脑胶质瘤，原则是“最大安全切除”。现在认为肿瘤的分子病理也是一个十分重要的方面，如果术前能够通过某些技术手段预测出肿瘤的分子病理，将对决策肿瘤切除有重要的指导意义，即有些情况下可能会倾向于保功能区，有些情况下会更倾向于多切除一些肿瘤。临床实践也发现，具有某种分子病理类型的脑胶质瘤患者，全切和次全切并没有显示出生存期的差异，在这种情况下要手术首先要以保功能为主，然后才是切除肿瘤。但是有些分子突变类型的脑胶质瘤，全切、扩大切和部分切的生存差异很大，全切肿瘤的患者生存期明显延长，这时在切除肿瘤和保护功能的选择上就要向切除肿瘤倾斜。

　　王引言说，传统上，一般都是在术后才能获得患者肿瘤的遗传学信息。近年来，无创的影像技术的发展帮助我们可以在整体上了解脑胶质瘤的状态，有研究发现，从术前磁共振T1和T2数据中可以提取一些定量化特征，这些特征可以反映出肿瘤的一些生物学特征，可以与其分子突变状态联系在一起。也就是说，可以在术前通过预测肿瘤的分子突变或蛋白表达状态，再结合分子病理初步评估并指导制订个体化的手术策略。北京天坛医院团队2021年在Cancer Letters发表的一项研究发现，术前患者的分子分型对手术的切除程度有重要影响。术前先通过人工智能技术预判患者的分子病理，然后再规划个体化的切除方案，从而达到肿瘤切除程度和功能保护之间的最佳平衡。通过磁共振扫描获得胶质瘤分子病理信息的影像基因组学技术应运而生。

　　王引言介绍，采用影像基因组学的原因有两个：第一、分子病理是要术后做检测才能获得，通常需要几个工作日，而影像则可以在术前无创获得，影像基因组学在时间点具有巨大优势。第二、分子病理是取出肿瘤的一块组织去做检测，但取出的只是很少的一点肿瘤组织，而肿瘤的异质性却很强，一个肿瘤内不同部位的基因组表达可能是不一样的，甚至存在明显的差异。影像的优势就是可以一次性整体提取肿瘤的三维全局形态特征，这是与分子病理不同尺度的信息，也是对遗传学信息的一种补充。特别是这一影像基因组学技术并未增加临床科室的技术负担和患者的经济负担，仅仅采用了磁共振检查中最常规的平扫+增强的数据。北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所在脑胶质瘤影像基因组学研究方面，依托中国脑胶质瘤基因组图谱计划（Chinese glioma genome atlas，CGGA）数据库中庞大的胶质瘤分子病理数据，通过大数据分析，目前可使研究获得的9种分子标志物的分子病理预诊断准确率达到80%~90%，随着数据量的增加迭代，准确性还将不断提高。未来我们将继续依托CGGA数据库，通过与分子病理资料的比较，建立更精确的脑胶质瘤预测模型。

脑胶质瘤治疗新技术及展望

　　王引言说，脑胶质瘤的治疗一直是神经外科临床治疗的重点和难点。由于肿瘤生长的特性，常与正常脑组织分界不清并且大多位于脑功能区，术后可能会出现不同程度的功能障碍，因此手术风险较高，肿瘤切除率及患者功能的保存之间常常相互矛盾。随着现代科学技术的不断进步，陆续出现了新的技术，使脑胶质瘤治疗更加接近现代精准神经外科要求。

　　一、靶向治疗脑胶质瘤。新型分子靶向药物的多项临床试验正在进行中，是未来胶质瘤治疗的重要手段。新型的靶向抑制剂可以选择性地抑制下游细胞信号转导通路上的关键效应分子，从而起到抑制胶质瘤生长的作用。从理论上讲，各条信号通路都能被特异性抑制。研究人员主要采用多个不同信号通路的联合治疗方案。然而，这种疗法的治疗效果往往不尽如人意，主要是由于血脑屏障的存在、肿瘤微环境的复杂性、肿瘤组织的异质性以及药物耐受性。生物标志物检测指导下的靶向治疗是用于个性化精准治疗的理想武器。

　　二、电场治疗脑胶质瘤。电场治疗主要是利用电场环境阻断细胞有丝分裂的过程，从而达到干预癌细胞增殖的作用。该疗法对肿瘤细胞具有高度的选择性。近年来，新的研究表明电场治疗除了对抗肿瘤细胞的有丝分裂，还可以影响DNA修复、免疫应答、细胞渗透性、血脑屏障渗透性等一系列生物过程以引发的治疗效果，因此具有广泛的作用机制和治疗潜力。

　　三、免疫治疗脑胶质瘤。目前越来越多的免疫相关的研究表明免疫治疗可对多种肿瘤有效。中枢神经系统中的免疫监视和骨髓细胞的作用十分复杂。大脑肿瘤微环境中浸润性免疫细胞主要为巨噬细胞，具有抑制免疫作用，通过将这种细胞以及其他的元素作为靶点，有望将“冷”的胶质母细胞瘤微环境表型转化为更“热”的肿瘤微环境表型。目前，几种有前景的免疫疗法（如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂治疗、溶瘤病毒及肿瘤疫苗等）正在临床试验中。期待未来胶质瘤的免疫治疗能够大幅度地改善患者的总体预后。

　　四、激光间质热疗脑胶质瘤。激光间质热疗是现代精准神经外科的产物，它是MRI下的一种微创手术，依靠光纤传导近红外激光产生热能作用于相应的位点，可以选择性地消融病灶部位。该技术最大优势在于不用开颅手术即可在MRI的实时引导和监测下，实现对脑深部病变的精准消融治疗。

　　王引言最后说，近年来，随着医疗科技水平的进步，脑胶质瘤的临床治疗已经取得了很大进步。神经外科医生对脑胶质瘤有了更多的诊断技术和治疗手段。对于不同类型的胶质瘤，采取不同的个体化综合治疗效果显著，患者生存时间不断延长，生活质量不断提高。在我国多学科合作研究的模式下，不断取得技术突破，可以期待脑胶质瘤这一重大难治性疾病被攻克。

专家简介

　　王引言，副主任医师、副教授、博士研究生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤外科四病区副主任，国家神经系统疾病临床医学研究中心PI，北京脑科学与类脑研究中心双聘研究员。长期专注神经外科术中脑功能区的定位与保护技术，在脑胶质瘤影像基因组学方面开展了深入研究。中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青委，世界华人医师协会智慧医疗委员会常委。以第一/通讯作者发表SCI论文60余篇，期刊封面文章5篇，获批国家发明专利5项。2021年全国脑胶质瘤手术比赛冠军，入选全国神经外科领域学术影响力TOP100。作为联合执笔人参编国家卫生健康委员会《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》及《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》。